jueves, 7 de enero de 2010

Lípido

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Fosfolípidos organizados en liposomas, micelas y bicapa lipídica.

Los lípidos son un conjunto de moléculas orgánicas, la mayoría biomoléculas, compuestas principalmente por carbono e hidrógeno y en menor medida oxígeno, aunque también pueden contener fósforo, azufre y nitrógeno, que tienen como característica principal el ser hidrofóbicas o insolubles en agua y sí en disolventes orgánicos como la bencina, el alcohol, el benceno y el cloroformo. En el uso coloquial, a los lípidos se les llama incorrectamente grasas, ya que las grasas son sólo un tipo de lípidos procedentes de animales. Los lípidos cumplen funciones diversas en los organismos vivientes, entre ellas la de reserva energética (triglicéridos), la estructural (fosfolípidos de las bicapas) y la reguladora (esteroides).

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Características generales [editar]

Los lípidos son biomoléculas muy diversas; unos están formados por cadenas alifáticas saturadas o insaturadas, en general lineales, pero algunos tienen anillos (aromáticos). Algunos son flexibles, mientras que otros son rígidos o semiflexibles hasta alcanzar casi una total flexibilidad molecular; algunos comparten carbonos libres y otros forman puentes de hidrógeno.

La mayoría de los lípidos tiene algún tipo de carácter polar, además de poseer una gran parte apolar o hidrofóbico ("que le teme al agua" o "rechaza al agua"), lo que significa que no interactúa bien con solventes polares como el agua. Otra parte de su estructura es polar o hidrofílica ("que ama el agua" o "que tiene afinidad por el agua") y tenderá a asociarse con solventes polares como el agua; cuando una molécula tiene una región hidrófoba y otra hidrófila se dice que tiene carácter anfipático. La región hidrófoba de los lípidos es la que presenta solo átomos de carbono unidos a átomos de hidrógeno, como la larga "cola" alifática de los ácidos grasos o los anillos de esterano del colesterol; la región hidrófila es la que posee grupos polares o con cargas eléctricas, como el hidroxilo (–OH) del colesterol, el carboxilo (–COO) de los ácidos grasos, el fosfato (–PO4) de los fosfolípidos, etc.

Clasificación biológica [editar]

Los lípidos son un grupo muy heterogéneo que usualmente se clasifican en dos grupos, atendiendo a que posean en su composición ácidos grasos (lípidos saponificables) o no lo posean (lípidos insaponificables).

Lípidos saponificables

Simples. Lípidos que sólo contienen carbono, hidrógeno y oxígeno.
Acilglicéridos. Cuando son sólidos se les llama grasas y cuando son líquidos a temperatura ambiente se llaman aceites.
Céridos (ceras)
Complejos. Son los lípidos que además de contener en su molécula carbono, hidrógeno y oxígeno, también contienen otros elementos como nitrógeno, fósforo, azufre u otra biomolécula como un glúcido. A los lípidos complejos también se les llama lípidos de membrana pues son las principales moléculas que forman las membranas celulares.
Fosfolípidos
Fosfoglicéridos
Fosfoesfingolípidos
Glucolípidos
Cerebrósidos
Gangliósidos

Lípidos insaponificables

Terpenoides
Esteroides
Eicosanoides

Lípidos saponificables [editar]

Ácidos grasos [editar]

Estructura 3D del ácido linoleico, un tipo de ácido graso. En rojo se observa la cabeza polar correspondiente a un grupo carboxilo.
Artículo principal: Ácido graso

Son las unidades básicas de los lípidos saponificables, y consisten en moléculas formadas por una larga cadena hidrocarbonada con un número par de átomos de carbono (12-24) y un grupo carboxilo terminal. La presencia de dobles enlaces en el ácido graso reduce el punto de fusión. Los ácidos grasos se dividen en saturados e insaturados.

  • Saturados. Sin dobles enlaces entre átomos de carbono; por ejemplo, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, acido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico y ácido lignogérico.
  • Insaturados. Los ácidos grasos insaturados se caracterizan por poseer dobles enlaces es su configuración molecular. Éstas son fácilmente identificables, ya que estos dobles enlaces hacen que su punto de fusión sea menor que en el resto. Se presentan ante nosotros como líquidos, como aquellos que llamamos aceites. Este tipo de alimentos disminuyen el colesterol en sangre y también son llamados ácidos grasos esenciales. Los animales no somos capaces de sintetizarlos, pero los necesitamos para desarrollar ciertas funciones fisiológicas, por lo que debemos aportarlos en la dieta. La mejor forma y la más sencilla para poder enriquecer nuestra dieta con estos alimentos, es aumentar su ingestión, es decir, aumentar su proporción respecto los alimentos que consumimos de forma habitual.Con uno o más dobles enlaces entre átomos de carbono; por ejemplo, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolénico y ácido araquidónico y acido nervónico.

Los denominados ácidos grasos esenciales no pueden ser sintetizados por el organismo humano y son el ácido linoleico, el ácido linolénico y el ácido araquidónico, que deben ingerirse en la dieta.

Propiedades físicoquímicas [editar]

  • Carácter Anfipático. Ya que el ácido graso esta formado por un grupo carboxilo y una cadena hidrocarbonada, esta última es la que posee la característica hidrófoba; siendo responsable de su insolubilidad en agua.
  • Punto de fusión: Depende de la longitud de la cadena y de su número de insaturaciones, siendo los ácidos grasos insaturados los que requieren menor energía para fundirse.
  • Esterificación. Los ácidos grasos pueden formar ésteres con grupos alcohol de otras moléculas
  • Saponificación. Por hidrólisis alcalina los ésteres formados anteriormente dan lugar a jabones (sal del ácido graso)
  • Autooxidación. Los ácidos grasos insaturados pueden oxidarse espontáneamente, dando como resultado aldehídos donde existían los dobles enlaces covalentes.

Acilglicéridos [editar]

Representación tridimensional de un triglicérido.
Artículo principal: Acilglicérido

Los acilglicéridos o acilgliceroles son ésteres de ácidos grasos con glicerol (glicerina), formados mediante una reacción de condensación llamada esterificación. Una molécula de glicerol puede reaccionar con hasta tres moléculas de ácidos grasos, puesto que tiene tres grupos hidroxilo.

Según el número de ácidos grasos que se unan a la molécula de glicerina, existen tres tipos de acilgliceroles:

Los triglicéridos constituyen la principal reserva energética de los animales, en los que constituyen las grasas; en los vegetales constituyen los aceites. El exceso de lípidos es almacenado en grandes depósitos en el tejido adiposo de los animales.

Céridos [editar]

Artículo principal: Cérido

Las ceras son moléculas que se obtienen por esterificación de un ácido graso con un alcohol monovalente lineal de cadena larga. Por ejemplo la cera de abeja. Son sustancias altamente insolubles en medios acuosos y a temperatura ambiente se presentan sólidas y duras. En los animales las podemos encontrar en la superficie del cuerpo, piel, plumas, cutícula, etc. En los vegetales, las ceras recubren en la epidermis de frutos, tallos, junto con la cutícula o la suberina, que evitan la pérdida de agua por evaporación.

Fosfolípidos [editar]

Artículo principal: Fosfolípido

Los fosfolípidos se caracterizan por poseer un grupo fosfato que les otorga una marcada polaridad. Se clasifican en dos grupos, según posean glicerol o esfingosina.

Fosfoglicéridos [editar]

Estructura de un fosfoglicérido; X representa el alcohol o aminoalcohol que se esterifica con el grupo fosfato; el resto representa el ácido fosfatídico
Artículo principal: Fosfoglicérido

Los fosfoglicéridos están compuestos por ácido fosfatídico, una molécula compleja compuesta por glicerol, al que se unen dos ácidos grasos (uno saturado y otro insaturado) y un grupo fosfato; el grupo fosfato posee un alcohol o un aminoalcohol, y el conjunto posee una marcada polaridad y forma lo que se denomina la "cabeza" polar del fosfoglicérido; los dos ácidos grasos forman las dos "colas" hidrófobas; por tanto, los fosfoglicéridos son moléculas con un fuerte carácter anfipático que les permite formar bicapas, que son la arquitectura básica de todas las membranas biológicas.

Los principales alcoholes y aminoalcoholes de los fosfoglicéridos que se encuentran en las membranas biológicas son la colina (para formar la fosfatidilcolina o lecitina), la etanolamina (fosfatidiletanolamina o cefalina), serina (fosfatidilserina) y el inositol (fosfatidilinositol).

Fosfoesfingolípidos [editar]

Imagen en 3D de la molécula de la esfingosina
Artículo principal: Esfingolípido

Los fosfoesfingolípidos son esfingolípidos con un grupo fosfato, tienen una arquitectura molecular y unas propiedades similares a los fosfoglicéridos. No obstante, no contienen glicerol, sino esfingosina, un aminoalcohol de cadena larga al que se unen un ácido graso, conjunto conocido con el nombre de ceramida; a dicho conjunto se le une un grupo fosfato y a éste un aminoalcohol; el más abundante es la esfingomielina, en la que el ácido graso es el ácido lignocérico y el aminoalcohol la colina; es el componente principal de la vaina de mielina que recubre los axones de las neuronas.

Glucolípidos [editar]

Artículo principal: Glucolípido

Los glucolípidos son esfingolípidos formados por una ceramida (esfingosina + ácido graso) unida a un glúcido, careciendo, por tanto, de grupo fosfato. Al igual que los fosfoesfingolípidos poseen ceramida, pero a diferencia de ellos, no tienen fosfato ni alcohol. Se hallan en las bicapas lipídicas de todas las membranas celulares, y son especialmente abundantes en el tejido nervioso; el nombre de los dos tipos principales de glucolípidos alude a este hecho:

Los glucolípidos se localizan en la cara externa de la bicapa de las membranas celulares donde actúan de receptores.

Lípidos insaponificables [editar]

Terpenos [editar]

Artículo principal: Terpeno

Los terpenos, terpenoides o isoprenoides, son lípidos derivados del hidrocarburo isopreno (o 2-metil-1,3-butadieno). Los terpenos biológicos constan, como mínimo de dos moléculas de isopreno. Algunos terpenos importantes son los aceites esenciales (mentol, limoneno, geraniol), el fitol (que forma parte de la molécula de clorofila), las vitaminas A, K y E, los carotenoides (que son pigmentos fotosintéticos) y el caucho (que se obtiene del árbol Hevea brasiliensis).Desde el punto de vista farmacéutico, los grupos de principios activos de naturaleza terpénica más interesantes son: monoterpenos y sesquiterpenos constituyentes de los aceites esenciales, derivados de monoterpenos correspondientes a los iridoides, lactonas sesquiterpénicas que forman parte de los principios amargos, algunos diterpenos que poseen actividades farmacológicas de aplicación a la terapéutica y por último, triterpenos y esteroides entre los que se encuentran las saponinas y los heterósidos cardiotónicos.

Esteroides [editar]

Colesterol; los 4 anillos son el núcleo de esterano, común a todos los esteroides
Artículo principal: Esteroide

Los esteroides son lípidos derivados del núcleo del hidrocarburo esterano (o ciclopentanoperhidrofenantreno), esto es, se componen de cuatro anillos fusionados de carbono que posee diversos grupos funcionales (carbonilo, hidroxilo) por lo que la molécula tiene partes hidrofílicas e hidrofóbicas (carácter anfipático).

Entre los esteroides más destacados se encuentran los ácidos biliares, las hormonas sexuales, las corticosteroides, la vitamina D y el colesterol. El colesterol es el precursor de numerosos esteroides y es un componente más de la bicapa de las membranas celulares.Esteroides Anabólicos es la forma como se conoce a las substancias sintéticas basadas en hormonas sexuales masculinas (andrógenos). Estas hormonas promueven el crecimiento de músculos (efecto anabólico) así como también en desarrollo de las características sexuales masculinas (efecto andrógeno).

Los esteroides anabólicos fueron desarrollados a finales de 1930 principalmente para tratar el Hipogonadismo, una condición en la cual los testículos no producen suficiente testosterona para garantizar un crecimiento, desarrollo y función sexual normal del individuo. Precisamente a finales de 1930 los científicos también descubrieron que estos esteroides facilitaban el crecimiento de músculos en los animales de laboratorio, lo cual llevo al uso de estas sustancias por parte de físicos culturistas y levantadores de pesas y después por atletas de otras especialidades.

El abuso de los esteroides se ha diseminado tanto que hoy en día afecta el resultado de los eventos deportivos.

Eicosanoides [editar]

Artículo principal: Eicosanoide

Los eicosanoides o icosanoides son lípidos derivados de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos tipo omega-3 y omega-6. Los principales precursores de los eicosanoides son el ácido araquidónico, el ácido linoleico y el ácido linolénico. Todos los eicosanoides son moléculas de 20 átomos de carbono y pueden clasificarse en tres tipos: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.

Cumplen amplias funciones como mediadores para el sistema nervioso central, los procesos de la inflamación y de la respuesta inmune tanto de vertebrados como invertebrados. Constituyen las moléculas involucradas en las redes de comunicación celular más complejas del organismo animal, incluyendo el hombre.

Funciones de los lípidos [editar]

Los lípidos desempeñan diferentes tipos de funciones biológicas:

Importancia para los organismos vivientes [editar]

Las vitaminas A, D, E y K son liposolubles, lo que significa que estas solo pueden ser digeridas, absorbidas y transportadas en conjunto con las grasas. Las grasas son fuentes de ácidos grasos esenciales, un requerimiento dietario importante. Las grasas juegan un papel vital en el mantenimiento de una piel y cabellos saludables, en el aislamiento de los órganos corporales contra el shock, en el mantenimiento de la temperatura corporal y promoviendo la función celular saludable. Estos además sirven como reserva energética para el organismo. Las grasas son degradadas en el organismo para liberar glicerol y ácidos grasos libres. El glicerol puede ser convertido por el hígado y entonces ser usado como fuente energética.

El contenido de grasas de los alimentos puede ser analizado por extracción. El método exacto varía según el tipo de grasa a ser analizada, por ejemplo, las grasas poliinsaturadas y monoinsaturadas son analizadas de forma muy diferente.

Las grasas también sirven como un buffer muy útil hacia una gran cantidad de enfermedades. Cuando una sustancia particular sea química o biotica, alcanza niveles no seguros en el torrente sanguíneo, el organismo puede efectivamente diluir (o al menos mantener un equilibrio) las sustancias dañinas almacenándolas en nuevo tejido adiposo. Esto ayuda a proteger órganos vitales, hasta que la sustancia dañina pueda ser metabolizada y/o retirada de la sangre a través de la excreción, orina, sangramiento accidental o intencional, excreción de cebo y crecimiento del pelo.

Aunque es prácticamente imposible remover las grasas completamente de la dieta, sería equivocado hacerlo. Algunos ácidos grasos son nutrientes esenciales, significando esto que ellos no pueden ser producidos en el organismo a partir de otros componentes y por lo tanto necesitan ser consumidos en pequeñas cantidades. Todas las otras grasas requeridas por el organismo no son esenciales y pueden ser producidas en el organismo a partir de otros componentes.

Tejido adiposo [editar]

El tejido adiposo o graso es el medio utilizado por el organismo humano para almacenar energía a lo largo de extensos períodos de tiempo. Dependiendo de las condiciones fisiológicas actuales, los adipocitos almacenan triglicéridos derivadas de la dieta y el metabolismo hepático o degrada las grasas almacenadas para proveer ácidos grasos y glicerol a la circulación. Estas actividades metabólicas son reguladas por varias hormonas (insulina, glucagón y epinefrina). La localización del tejido determina su perfil metabólico: la grasa visceral está localizada dentro de la pared abdominal (debajo de los músculos de la pared abdominal) mientras que la grasa subcutánea está localizada debajo de la piel (incluye la grasa que está localizada en el área abdominal debajo de la piel pero por encima de los músculos de la pared abdominal). Durante un tiempo se pensó que la grasa visceral producía una hormona involucrada en la resistencia a la insulina, pero esto ha sido desechado por las pruebas clínicas.

Eicosanoide

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Estructura química del ácido araquidónico, del cual derivan la gran mayoría de los eicosanoides.

Los eicosanoides o icosanoides[1] [2] son un grupo de moléculas de carácter lipídico originadas de la oxigenación de los ácidos grasos esenciales de 20 carbonos tipo omega-3 y omega-6. Cumplen amplias funciones como mediadores para el sistema nervioso central, los eventos de la inflamación y de la respuesta inmune tanto en vertebrados como en invertebrados.

Todos los eicosanoides son moléculas de 20 átomos de carbono y están agrupados en prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, y ciertos hidroxiácidos precursores de los leucotrienos. Constituyen las moléculas involucradas en las redes de comunicación celular más complejas del organismo animal, incluyendo el ser humano.

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Historia [editar]

El término fue usado por primera vez por E. J. Corey y sus colaboradores en 1980, para nombrar un grupo de moléculas que procedían de cierto ácido graso compuesto por 20 carbonos.[3]

Cincuenta años antes, en 1930, el ginecólogo Raphael Kurzrok y el farmacólogo Charles Leib describieron la prostaglandina como un componente del semen (prosta de próstata) capaz de hacer contraer la musculatura lisa del útero. Entre 1929 y 1932, Burr y Burr demostraron que la eliminación de las grasas de la dieta de un animal genera deficiencias nutritivas, de donde describieron por primera vez el concepto de ácidos grasos esenciales.[4]

En 1935, Ulf von Euler identificó la prostaglandina. En 1964 Sune Karl Bergström y Bengt Samuelsson enlazaron las observaciones previas al demostrar que los eicosanoides derivaban del ácido araquidónico, considerado recientemente uno de los ácidos grasos esenciales[5] y componente de los fosfolípidos de la membrana plasmática.

En 1971, Vane encontró que sustancias como la aspirina ejercen su efecto a través del bloqueo de la síntesis de prostaglandinas, una de las agrupaciones de los eucosanoides.[6] Von Euler recibió el Premio Nobel en medicina en 1970, y posteriormente en 1982 lo recibieron Samuelsson, Vane y Bergström. E. J. Corey ganó el Premio Nobel de Química en 1990, principalmente por la síntesis de las prostaglandinas.

Bioquímica [editar]

De cada tipo de molécula agrupada dentro de los eicosanoides derivan dos o tres moléculas producidas, bien sea a raíz de un ácido graso esencial tipo ω-3 o del tipo ω-6. Se notará que las actividades metabólicas de los derivados de eicosanoides dependen de su estructura bioquímica y, por lo general, su estructura individual explica los efectos orgánicos del omega-3 y del omega-6.[7] [8] [9] [10]

Estructura de algunos eicosanoides
Prostaglandin E1.svg Thromboxane A2.png Leukotriene B4.svg
Prostaglandina E1. El anillo de 5 lados es característico de su clase. Tromboxano A2. Los oxígenos se han adentrado en el anillo. Leucotrieno B4. Note los tres doble enlaces conjugados.
Prostaglandin I2.png Leukotriene E4.svg
Prostaciclina I2. El segundo anillo lo distingue de las prostaglandinas. Leucotrieno E4, un ejemplo de un leucotrieno "cisteinilo".

Los eicosanoides son ácidos carboxílicos, virtud del cual obtienen sus propiedades metabólicas.[11] Aquellos derivados del omega-3 (ω-3) por lo general tienen peculiaridades antiinflamatorias, no tanto así los derivados del omega-6 (ω-6). De los eicosanoides, las prostaglandinas y los tromboxanos incluyen anillos saturados y heterocíclicos, mientras que los leucotrienos y los hidroxiácidos son lineales (abiertas de principio a fin de su cadena). Todos ellos derivan del ácido araquidónico (AA), y son ácidos grasos esenciales. Además del ácido araquidónico, otros ácidos grasos esenciales también pueden servir como precursores en la formación de estas moléculas, por ejemplo, el ácido linoleico y el ácido linolénico.

  • Las prostaglandinas tienen 20 átomos de carbono, un grupo de ácido carboxílico y un anillo de cinco carbonos como parte de su estructura. Todas las prostaglandindas tienen un ciclopentano (un anillo de cinco (penta) carbonos), excepto la prostaglandina I2, que tiene un anillo adicional.
  • Los tromboxanos son moléculas cíclicas (heterociclo) bien sea de 6 carbonos ó de 5 carbonos con 1 oxígeno, formando éste último un pequeño anillo de oxano—un anillo que contiene 5 átomos de carbono y un átomo de oxígeno. Tienen estructuras parecidas a las prostaglandinas y siguen la misma nomenclatura. Constan de un anillo y dos colas. Se encontraron primeramente en los trombocitos (plaquetas), de allí su nombre tromboxano.
  • Los leucotrienos son moléculas lineales. Se identificaron en leucocitos y por ello se les conoce como leucotrieno. Aunque tienen cuatro enlaces dobles, inicialmente se pensaba que tenían 3 dobles enlaces conjugados (de allí trieno). Su producción en el cuerpo forma parte de una compleja secuencia metabólica que incluye la producción de histamina.
  • El ácido linoleico (un ω-6) tiene la última insaturación a seis posiciones del final y producen el ácido araquidónico y pueden formar directamente la prostaglandina G2 (pro-inflamatorios). La palabra linoleico viene de la planta lino y -oleico relacionado con los aceites oleicos.
  • El ácido linolénico (un ω-3) tiene la última insaturación a 3 posiciones del final, impidiéndoles producir ácido araquidónico por sí mismos. Son capaces de producir la prostaglandina G3 (lo que les otorga propiedades antiinflamatorias). Debido a la carencia de las enzimas que sintetizan este ácido graso esencial, los seres humanos no producen ácido linolénico y deben obtenerlo a través de la dieta. El peso de evidencias científicas sugiere que consumir una dieta rica en ácido linolénico (2-3 gramos cada día) es útil en la prevención de cardiopatías isquémicas.[12]

Nomenclatura [editar]

Estructura química del ácido 14,15-epoxieicosatrienoico, considerado un eicosanoide.

Un "eicosanoide" (eicosa-, griego: veinte; véase icosaedro) es el término general[13] para los moléculas oxigenadas derivadas de ácidos grasos esenciales todas de 20 carbonos:

El uso de la palabra se limita a los leucotrienos (LT) y a tres tipos de prostanoides: prostaglandinas (PG), prostaciclinas (PGI) y tromboxanos (TX). En algunos casos se usa el término para incluir otros productos, entre ellos lipoxinas, lipoxenos, lipoxinoides, variantes del ácido epoxieicosatrienoico (EET) y hepoxilinas.[14]

Un eicosanoide cualquiera se denota con una abreviación de cuatro caracteres, compuesta de:

  • Caracteres 1 y 2. Una abreviación de dos letras del nombre del compuesto (tromboxano = TX).[15]
  • Carácter 3. Una letra que denote secuencia y no necesariamente relacionada con el nombre del compuesto[16] .
  • Carácter 4. Un subíndice que representa el número de enlaces dobles en la molécula.

Por ejemplo:

- Derivados prostanoides del EPA tienen tres dobles enlaces, por ejemplo: PGG3, PGH3, PGI3, TXA3, mientras que los leucotrienos tienen cinco: LTB5.
- Los prostanoides derivados del AA tienen dos enlaces dobles: PGG2, PGH2, PGI2, TXA2 mientras que los leucotrienos tienen cuatro: LTB4.

La PGF2a/b se refiere a la orientación de los hidroxilos (-OH) en comparación con el anillo: a = los hidroxilos están orientados hacia el mismo lado, y b = hacia lados opuestos.

Biosíntesis [editar]

La oxidación catalítica de ácidos grasos es un requisito para la producción de eicosanoides, y tiene lugar gracias a dos familias de enzimas:

Vías de los eicosanoides
Eicosanoides 'clásicos' Otras moléculas derivadas de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos
Los ácidos grasos tienen
dos destinos eicosanoides:
  • Vía de la 5-lipoxigenasa:
  • Vía de la ciclooxigenasa
    ("prostanoides"):
    • Prostaglandinas
    • Prostaciclina
    • Tromboxanos
Otras rutas oxidativas generan
productos similares:
Está también la adición por
etanolamina o glicerol:

El primer paso de la biosíntesis de eicosanoides ocurre cuando la célula es activada por lesión celular, citocinas, factores de crecimiento u otros estímulos. La vía es tan compleja que el estímulo puede ser un eicosanoide mismo producido por una célula vecina. Esos estímulos provocan la liberación de fosfolipasa a nivel de la membrana celular el cual viaja a la membrana del núcleo celular. Una vez allí, este biocatalizador, dependiendo del isotipo, produce la hidrólisis (1) del enlace fosfodiéster de los fosfolípidos (por la enzima fosfolipasa A2) o (2) del diacilglicerol (por la fosfolipasa C). Esas interacciones libera de la membrana un ácido graso esencial de 20 carbonos. La hidrólisis de los fosfolípidos parece ser la reacción limitante, y por ende, la más regulada en la formación de eicosanoides.

Aquellas células que no posean en su citoplasma la enzima fosfolipasa A2, por lo general son células deprovisatas de síntesis de eicosanoides. Es una fosfolipasa específica para ciertos fosfolípidos que contengan bien sea AA, EPA o DGLA en una posición determinada de la molécula. La fosfolipasa citoplasmática es la liberadora de precusores del factor activador de plaquetas (PAF)[19] .

Peroxidación lipídica y otras especies reactivas de oxígeno [editar]

En el paso siguiente, los ácidos grasos libres de la membrana son oxigenados por cualquier vía reactiva del oxígeno. Las vías específicas de eicosanoides son las de la lipoxigenasa, de la ciclooxigenasa y del O2 (véase tabla arriba). A pesar de que el ácido graso es simétrico, los eicosanoides resultantes de él son compuestos quirales, pues el proceso de oxidación ocurre con alta estereoespecificidad.

La oxidación lipídica es una reacción potencialmente peligrosa para la célula, en particular si ocurre cerca del núcleo. Sin embargo, la célula está provista de mecanismos que evitan las oxidaciones innecesarias. La ciclooxigenasa (COX), las lipoxigenasas y las fosfolipasas son enzimas fuertemente reguladas; por ejemplo, existen al menos ocho proteínas activadas para coordinar la producción de leucotrienos, algunas en múltiples conformaciones[10] .

La oxidación tanto por COX como por lipoxigenasa libera especies reactivas de oxígeno (ROS), de hecho los productos iniciales de los eicosanoides son también altamente peroxidantes. El leucotrieno LTA2 puede formar aductos con tejido nuclear. Otras reacciones con lipoxigenasas generan lesión celular: ciertos modelos con múridos implican a la 15-lipoxigenasa en la patogénesis de la aterosclerosis[20] [21] .

La oxidación en la producción de eicosanoides está compartimentada, limitando aún más la posibilidad de lesión por peróxidos reactivos. Las enzimas biosintéticas de eicosanoides (como la glutatión S-transferasa, la epóxido hidrolasa y transportadores proteicos) pertenecen a familias cuyas funciones están involucradas en la desintoxicación celular. Esto sugiere que las señales eicosanoides pudieron haber evolucionado de la desintoxicación de los amenazantes ROS.

De algún modo la célula encuentra ventajoso generar hidroperóxidos lipídicos cerca de su núcleo. En ese estado, las PG y los LT pueden enviar señales intracelulares o bien regular la transcripción genética de ADN, mientras que LTB4 es el ligando del receptor nuclear llamado "receptores activados por la proliferación de los peroxisomas" (PPAR)[8] .

Biosíntesis de prostanoides [editar]

Varios fármacos reducen la inflamación bloqueando la síntesis de prostanoides; por ejemplo, la ciclooxigenasa, la aspirina y otros AINES.
Compuesto inicial: (Prostaglandina H2) Compuestos derivados Reacción mediada por enzima Numerales = Compuestos prostanoides:
1 Prostaglandina H2; 2 Prostaglandina E2; 3 Prostaglandina F2; 4 Prostaglandina A2; 5 Prostaglandina B2; 6 Prostaglandina D2; 7 Prostaglandina J2; 8 Prostaglandina I2 (prostaciclina); 9 6-ceto-prostaglandina Fα; 10 Tromboxano A2.
Texto = Enzimas:
A. Prostaglandina E sintasa; B. Prostaglandina E 9-cetorreductasa; C. Prostaglandina D sintasa; D. Prostaciclina sintasa; E. Tromboxano-A sintasa.

Los precursores prostanoides son ácidos grasos esenciales que provienen de la dieta y son incorporados a los fosfolípidos, normalmente en la posición 2. Los corticoides son inhibidores de las fosfolipasas que inhiben la síntesis de prostaglandinas. También producidos por el ácido araquidónico, éste se puede incorporar por dos vías: la vía cíclica, por la que se sintetizan las prostaglandinas y los tromboxanos, y la vía lineal, productora de hidroxiácidos y leucotrienos.

Las prostaglandinas son, entre otros, agentes proinflamatorios y anticoagulantes. Las células endoteliales, por ejemplo, producen prostaciclina (PGI2), que tiene un efecto vasodilatador y de inhibición de la agregación plaquetaria.

El ácido araquidónico se transforma en PGH2 mediante la prostaglandina sintasa, que tiene 2 actividades enzimáticas diferentes: ciclooxigenasa e hidroperoxidasa.

La ciclooxigenasa (COX) cataliza la conversión de ácidos grasos libres a prostanoides en un proceso que consta de dos pasos (Nota: el ácido araquidónico (AA) es la fuente más abundante de eicosanoides de modo que las siguientes reacciones son descritas en términos de AA, aunque el ácido eicosapentaenoico (EPA) y DGLA producen sus metabolitos de manera similar):

La primera etapa de la reacción es catalizada por la actividad ciclooxigenasa que rompe el ciclopentano, se añaden dos moléculas de O2 molecular como enlaces peróxidos y las cargas negativas hacen que se corra el electrón formando el ciclopentano, un anillo de 5 carbonos cercano a la mitad de la cadena del ácido graso. Ello forma la inestable prostaglandina G (PGG) de vida corta. Luego, la gran inestabilidad de la PGG hace que rápidamente se transforme, catalizado por la actividad hidroperoxidasa, a PGH2 porque se rompe el grupo peróxido liberando un oxígeno, formando así la PGH.

La PGH2 da lugar a todas las prostaglandinas y a todos los tromboxanos (TX). Todas tienen un anillo único en su centro, por lo que difieren levemente en estructura. Los compuestos de la PGH y sus metabolitos tienen un anillo de 5 carbonos enlazados por dos oxígenos. Las prostaciclinas resultantes tienen su anillo articulado a otro anillo oxigenado. El anillo de los tromboxanos se convierte en uno de 6 con un oxígeno y los leucotrienos no tienen anillos. La especificidad de la síntesis de PG es que cada tejido sólo tiene una enzima y sólo puede sintetizar una única PG.

Biosíntesis de leucotrienos [editar]

La enzima 5-lipoxigenasa (5-LO) usa una proteína activadora llamada FLAP para introducir un oxígeno en el ácido araquidónico y así convierte éste en el hidroxiácido HPETE (ácido hidroperoxieicosatetraenoico), que espontáneamente se reduce, generando los HETE (ácidos 5-hidroxieicosatetraenoicos). La misma enzima 5-LO actúa de nuevo, esta vez sobre el 5-HETE para convertirlo en leucotrieno A4 (LTA4), que puede ser convertido a LTB4 por la enzima A4 epóxido-hidrolasa, si la necesidad celular así lo requiere. Varias células usan la enzima leucotrieno C4 sintetasa para conjugar el glutatión con LTA4 y producir LTC4, que es transportado al exterior de la célula, donde el grupo funcional del ácido glutámico es extraído para generar LTD4. Ciertas peptidasas cortan el leucotrieno LTD4 para formar LTE4. Entre las células que usan esta enzima están los macrófagos alveolares, los eosinófilos, y los mastocitos. Los leucotrienos LTE4, LTD4 y LTC4 contienen cisteína por lo que se los llama colectivamente leucotrienos cisteinilos.[22]

La serie ω-3 y ω-6 [editar]

"La reducción de eicosanoides derivados del ácido araquidónico y la disminución de la actividad de sus productos alternos debido a los ácidos grasos ω-3 sirven como el fundamento para explicar algunos de los efectos beneficiosos de la mayor ingesta de ω-3." Kevin Fritsche[23]

El ácido araquidónico (AA; 20:4 ω-6) está al tope de la cascada del ácido araquidónico, la cual está compuesta por más de veinte tipos de señales eicosanoideas, que controlan una amplia gama de funciones celulares, específicamente las que regulan la inflamación, la inmunidad y el sistema nervioso central.[9]

En la respuesta inflamatoria, dos grupos adicionales de ácidos grasos esenciales de la dieta forman cascadas similares y compiten con la cascada del ácido araquidónico. El ácido eicosapentaenoico (EPA, 20:5 ω-3) provee la cascada competidora más importante. El ácido dihomogammalinolénico (DGLA 20:3 ω-6) provee una tercera y menos prominente cascada. Estas dos cascadas alternativas menguan los efectos inflamatorios del ácido araquidónico y sus productos. La baja ingesta en la dieta de estos ácido grasos esenciales menos inflamatorios, especialmente los ω-3, se ha vinculado con diversas enfermedades proinflamatorias, y probablemente algunas enfermedades mentales.

Tanto el Instituto Nacional de Salud como la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos afirman que existen evidencias científicas sugiriendo que el incremento de ω-3 en la dieta mejora los casos con hipertrigliceridemia, la prevención secundaria de enfermedad cardiocascular e hipertensión. La administración de ω-3 a ω-6 de 3:1 a perros con heridas cutáneas sanan sus lesiones con considerablemente menos síntomas y signos inflamatorios, como edema.[24]

Otras evidencias sugieren que el incrementar el ω-3 dietético previene enfermedades cardiovasculares, artritis reumatoide y protege contra la toxicidad por ciclosporina en pacientes con trasplante de órgano. Se ha notado igualmente ciertas evidencias preliminares que demuestran que los ω-3 pueden mejorar los síntomas de ciertos desórdenes psiquiátricos.[25]

Además de la influencia sobre los eicosanoides, las grasas poliinsaturadas modulan la respuesta inmunitaria por medio de tres mecanismos adicionales: (a) alteran la composición y función de la membrana, incluyendo la composición de la capa bilipídica; (b) disrumpen la biosíntesis de citocinas; y (c) activan directamente la transcripción genética.[23] De todas estas, la acción de las grasas poliinsaturadas sobre los eicosanoides es la más explorada.

Mecanismos de acción del ω-3 [editar]

Los eicosanoides provenientes del ácido araquidónico generalmente promueven la aparición de inflamación. Aquellos del EPA y el ácido γ-linolénico (vía DGLA), por su parte, son por lo general menos inflamatorias, o mejor dicho inactivas e incluso anti-inlfamatorias.

El ω-3 y el DGLA se oponen a los efectos inflamatorios de los eicosanoides del ácido araquidónico (AA) en tres maneras a lo largo de las vías metabólicas:

Producción de Ácidos Grasos Esenciales (EFA) y metabolismo para la formación de Eicosanoides. En cada paso, las cascadas del ω-3 y ω-6 compiten por sus enzimas. La figura muestra la síntesis de cadenas ω-3 and -6, así como los eicosanoides principales del AA, EPA y DGLA.
  • Desplazamiento. El ω-3 de la dieta disminuye las concentraciones de AA en los tejidos y, por ende, disminuyen los procesos inflamatorios. Estudios con animales muestran que el incremento de ω-3 en la dieta resulta en una disminución de AA en el cerebro y otros tejidos.[26] El ácido linolénico (18:3 ω-3) contribuye en ello, al desplazar el ácido linoleico (18:2 ω-6) de las enzimas elongasa y desaturasa que producen al AA. EPA, otro ω-3, inhibe la liberación de AA de la membrana celular por medio de fosfolipasa A2.[27] Es posible que otros mecanismos que involucran el transporte de EPA tengan una función importante aquí. Pero también se cumple lo contrario: la elevación del ácido linoleico en la dieta disminuye la conversión en el cuerpo de ácido α-linolénico en EPA. Sin embargo, el efecto no es tan potenciado; la desnaturasa tiene una mayor afinidad por el ácido α-linolénico que por el ácido linoleico.[28]
  • Inhibición competitiva: DGLA y EPA compiten con el AA por el acceso a las enzimas sintetizadoras ciclooxigenasa (COX) y lipoxigenasa. De modo que la presencia de DGLA y de EPA en los tejidos disminuye la producción de eicosanoides derivados del AA. Por ejemplo, el ácido gamma-linolénico (GLA) en la dieta incrementa el DGLA en los tejidos y disminuye al tromboxano TXB2 (un derivado del AA).[29] [30] De igual manera, EPA inhibe la producción de las PG de serie 2 y de los TX (también derivados del AA).[31] A pesar de que DGLA no forma LT, un derivado del DGLA bloquea la transformación de AA a LT.[32] EPA disminuye la formación de leucotrienos cisteinilos derivados del AA (LTC de serie 4, LTD y LTE) formando en vez la menos activa serie 5.[33] Otra grasa ω-3, el ácido docosahexaenoico (DHA) (22:5 ω-3), no produce eicosanoides pero inhibe la formación de prostanoides derivados del AA.[34]
  • Oposición. Ciertos eicosanoides derivados del DGLA y EPA se oponen a sus homólogos derivados del AA. Por ejemplo, DGLA produce PGE1, que poderosamente contrarresta al descendiente araquidónico PGE2.[35] También produce leucotrieno LTB5 que impide la acción de los LTB4 derivados del AA.[36]

Los peces y otros animales marinos que consumen fitoplancton, tienen un elevado contenido en ω-3, de modo que una dieta rica en pescado tiende a disminuir los problemas inflamatorios, cardiovasculares, etc. Los esquimales de Groenlandia, por ejemplo, a pesar de su alto consumo de grasas y baja ingesta de carbohidratos, presentan baja incidencia de alto colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad, y mayores valores de lipoproteínas de alta densidad. Sufren menos problemos cardíacos, y quienes tienen cardiopatías manifiestan un bajo índice de mortalidad (apróx. 10%), en comparación con la población norteamericana (50%). Entre los esquimales también se nota menor incidencia de asma, diabetes, psoriasis y enfermedades autoinmunes, entre otras.[37]

Función y farmacología [editar]

La cantidad de estas grasas presentes en la dieta individual afecta las funciones controladas por el tipo específico de eicosanoide, teniendo repercusiones sobre el riesgo de enfermedades cardíacas, la concentración de triglicéridos en sangre, la presión arterial, y la artritis. Ciertas drogas como la aspirina y otros antiinflamatorios (no esteroideos) ejercen su acción por medio de una regulación negativa sobre (disminuyendo) la síntesis de ciertos eicosanoides, en particular los pro-inflamatorios. Los eicosanoides se hallan en una gran variedad de microorganismos, plantas y animales. En los humanos, son hormonas locales liberadas por la mayoría de las células, actuando sobre la misma célula u otras cercanas para ser luego rápidamente inactivadas. Son potentes en concentraciones nanomolares, no son almacenadas dentro de las células y su biosíntesis es activada solo según sea requerida.

Acciones metabólicas de ciertos prostanoides y leucotrienos[19]
PGD2 Promueven el sueño TXA2 Estimulación de agregación
plaquetaria; vasoconstricción
PGE2 Contracción de musculatura lisa;
inducen dolor, calor, fiebre;
broncoconstricción
15d-PGJ2 Diferenciación de Adipocitos
PGF Contracciones uterinas LTB4 Quimiotaxis de leucocitos
PGI2 Inhibición de la agregación plaquetaria;
vasodilatación; implantación del embrión
LT-Cisteinlos Anafilaxis; contracción de la
musculatura lisa bronquial.
Los eicosanoides aquí señalados son derivados del AA; los derivados del EPA generalmente tienen actividad más débil

Los eicosanoides tienen una vida media de segundos a minutos. Los antioxidantes dietéticos inhiben la producción de algunos eicosanoides inflamatorios (por ej: Resveratrol en contra del tromboxano y algunos leucotrienos).[38] Las prostaglandinas (PG) se utilizan para provocar partos, contracción muscular lisa (PGE2). Si se consigue una dieta con la relación adecuada, se consigue estimular la producción de prostaglandinas E1, las cuales tienen propiedades antiinflamatorias, en oposición a las acciones utero-contráctiles de la PGE2.[39] La mayoría de los receptores de eicosanoides están acoplados a la superfamilia de las proteínas G.

Complejidad metabólica [editar]

"Es argumentable que la cascada del ácido araquidónico sea la más elaborada de los sistemas de comunicación celular que un neurobiólogo tenga que enfrentar."Daniele Piomelli[9]
Receptores: Cada eicosanoide tienen un receptor específico
Leukotrienos:
  • CysLT1 (leucotrieno cisteinilo
    receptor tipo 1)
  • CysLT2 (leucotrieno cisteinilo
    receptor tipo 2)
  • BLT1 (Receptor leukotrieno B4)
Prostanoides:
  • PGD2: DP-(PGD2)
  • PGE2:
    • Receptor EP1-(PGE2)
    • Receptor EP2-(PGE2)
    • Receptor EP3-(PGE2)
    • Receptor EP4-(PGE2)
  • PGF: FP-(PGF)
  • PGI2 (prostaciclina): IP-(PGI2)
  • TXA2 (tromboxano): TP-(TXA2)

Las vías de señalización de los eicosanoides son complejas, por lo que resulta dificil caracterizar la acción de un eicosanoide en particular. Por ejemplo la PGE2 se une a cuatro receptores, nombrados EP1–4. Cada uno es codificado por un gen individual, y algunos existen en varias formas (isoformas). Cada receptor EP a su vez se parea con una proteína G. El receptor EP2, EP4 y una de las isofromas del EP3 tienden a acoplarse con la variedad Gs. El hacerlo incrementa el AMP cíclico y resulta antiinflamatorio. El receptor EP1 y otra isoforma del EP3 se unen a la proteína Gq, incrementando el calcio intracelular y ello es pro-inflamatorio. Finalmente, otra isoforma del receptor EP3se une a la proteína Gi, disminuyendo el cAMP y al mismo tiempo incrementando el calcio intracelular. Muchas células del sistema inmune expresan multiples receptores que se unen a estos aparentemente opuestos sistemas.[40]

Se presume que la PGE3 derivado del EPA tiene un efecto algo distinto en este sistema, pero no se conocen bien las características de ello.

Papel en la inflamación [editar]

Artículo principal: Inflamación

Por mucho tiempo se han conocido los signos cardinales de la inflamación, tales como: calor, dolor, rubor (enrojecimiento) y tumor (hinchazón). Los eicosanoides están involucrados en cada uno de esos signos.

- Enrojecimiento—La picadura de insecto inicia la respuesta clásica de la inflamación. Ciertos vasoconstrictores de corta duración, como la PGI2 y el TXA2—se liberan rápidamente después de la lesión. haciendo que, inicialmente, el sitio pueda tornarse momentariamente pálido. Luego TXA2 actúa como mediador de la liberación de vasodilatadores como PGE2 y LTB4. Los vasos sanguíneos se llenan y la lesión se enrojece (rubor).
- Inflamación—El LTB4 hace que los vasos sanguíneos se vuelvan más permeables. El plasma sale a los tejidos conjuntivos, hinchándolos. El proceso también libera citocinas proinflamatorias.
- Dolor—Las citocinas incrementan la actividad de COX-2. Ello eleva los niveles de PGE2, haciendo a los nervios del dolor mas sensitivos.
- Calor—Las PG2 son compuestos proinflamatorios, son producidos como respuesta de defensa del organismo frente a una infección: incrementan la temperatura del organismo, provocan vasodilatación. La PGE2 es un potente agente pirético. La aspirina es un inhibidor de las prostaglandinas e inhibe la síntesis de PG inflamatorias. La aspirina y los AINES (paracetamol, butiprofeno, ibuprofeno) bloquean la acción de COX y detienen la síntesis de prostanoides, limitando así la fiebre o el calor de la inflamación localizada.

Farmacia: Eicosanoide, análogos eicosanoideos y receptores antagonistas usados como medicamentos
Medicamento Tipo Uso o circunstancia médica
Alprostadil PGI1 Disfunción eréctil, preservar
un conducto arterioso
presente del feto
Beraprost análogo PGI1 Hipertensión pulmonar, evitar
lesión por reperfusión
Bimatoprost análogo PG Glaucoma, hipertensión ocular
Carboprost análogo PG Partos inducidos,
aborto inducido
Dinoprostone PGE2 Partos inducidos
Iloprost PGI2 analog Hipertensión arteria pulmonar
Latanoprost análogo PG Glaucoma, hipertensión ocular
Misoprostol análogo PGE1 Úlcera del esómago, Parto
inducidos, aborto inducido
Montelukast receptor antagonista del LT Asma, alergias
Travoprost análogo PG Glaucoma, hipertensión ocular
Treprostinil análogo PGI Hipertensión pulmonar
U46619 Longer lived
análogo TX
Para investigaciones
Zafirlukast receptor antagonista del LT Asma

Acción de los prostanoides [editar]

Artículos principales: Prostaglandina, Tromboxano y Prostaciclina

Los prostanoides juegan un papel principal como mediadores de los síntomas locales de la inflamación: vasoconstricción o vasodilatación, coagulación, dolor y fiebre. La inhibición de la ciclooxigenasa, especialmente la forma inducible COX-2, es el fundamento de los antiinflamatorios no-esteroideos (AINES), como la aspirina. COX-2 es responsable del dolor y la inflamación, mientras que el COX-1 es el responsable por las acciones agregadoras de plaquetas. Los prostanoides activan receptores hormonales en el núcleo, de la familia esteroidea/tiroidea, como el ya mencionado PPARγ, al influenciar directamente la transcripción genética.[41] Cuando se daña un vaso sanguíneo, disminuye la producción de PGI2, aumentan los TXA2 y se produce la agregación plaquetaria (coagulación).

Los tromboxanos (TX) son vasoconstrictores e incrementan la agregación de las plaquetas. Las plaquetas producen específicamente TXA2. La aspirina inactiva la enzima de las plaquetas, acción que es irreversible. Por eso, el efecto total de la aspirina es anticoagulante porque afecta más a las plaquetas ya que no tienen núcleo y no pueden fabricar nuevas enzimas. El efecto que tiene a dosis bajas es beneficioso en las personas con riesgo alto de trombosis o infartos. La aspirina está contraindicado a personas con úlcera de estómago porque además de anticoagulantes, también intervienen en una segregación más elevada de HCl de las células estomacales. Se está empezando a asociar a las prostaglandinas a ciertas patologías inflamatorias, como la PGE2 con la porfiria cutánea tarda.[42]

Acción de los leucotrienos [editar]

Artículo principal: Leucotrieno

Los leucotrienos juegan un papel importante en la inflamación. Existe un rol neuroendocrino para el LTC4 en la secreción de la hormona luteinizante.[43] El LTB4 causa adhesión y quimiotaxis de leucocitos y estimula la agregación, liberación enzimática y generación de superóxido en neutrófilos.[44] El bloqueo de los receptores para los leucotrienos pueden participar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como el asma (montelukast y zafirlukast), psoriasis y artritis reumatoide.

Ciertas sustancias anafiláticas se incluyen entre los leucotrienos cisteinilos. Estos tienen un claro rol en las condiciones fisiopatológicas tales como asma, rinitis alérgica y otras alergias nasales, y se les ha implicado en la aterosclerosis y enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal.[45]

Los leucotrienos son potentes broncoconstrictores, incrementan la permeabilidad vascular y vénulas post-capilares y estimulan la secreción de moco. Por lo general son liberados por el tejido pulmonar en sujetos asmáticos expuestos a alérgenos específicos y juegan un papel fisiopatológico en reacciones inmediatas de hipersensibilidad.[44]

Junto con la PGD, los leucotrienos funcionan en las células efectoras inmunes, en la presentación de antígeno y la activación de inmunocitos, osteocitos y fibrosis.[46